肝癌被稱為“癌中之王”。我國(guó)是世界上肝癌第一大國(guó)，發(fā)病人數(shù)約占全球的55%，死亡率位居惡性腫瘤第二位，且發(fā)病率和死亡率仍呈持續(xù)上升趨勢(shì)。介入治療是中晚期肝癌的首選療法，肝動(dòng)脈栓塞術(shù)已成為肝癌臨床治療的一線方案，而血管栓塞劑在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。臨床常用栓塞劑可分為液體栓塞劑和固體栓塞劑兩大類，前者栓塞不牢，需多次栓塞；后者流動(dòng)性差，無(wú)法到達(dá)腫瘤血管末梢，腫瘤血供易恢復(fù)。兩者均難以兼顧“流動(dòng)性”與“栓塞性”，導(dǎo)致肝癌介入治療的效果不佳、預(yù)后較差。

目前，國(guó)內(nèi)栓塞劑市場(chǎng)存在歐美壟斷現(xiàn)象。例如，法國(guó)加柏公司生產(chǎn)的“超液化碘油”在國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院得到廣泛使用，具有流動(dòng)性好，易彌散進(jìn)入肝癌末梢血管網(wǎng)，實(shí)現(xiàn)瘤內(nèi)選擇性沉積等特點(diǎn)。然而，該公司為了提高產(chǎn)品售價(jià)（原價(jià)約160元），采取對(duì)中國(guó)大陸限供的手段，目前國(guó)內(nèi)售價(jià)已經(jīng)超過原價(jià)的10倍（約1670元/瓶）。其它如最近上市的藥物洗脫微球，盡管具有較好的藥物負(fù)載與緩釋性能，但仍屬于流動(dòng)性較差的固體栓塞劑，且極為昂貴（3萬(wàn)人民幣/瓶），難以普遍應(yīng)用。我國(guó)肝癌介入栓塞材料面臨的這種“卡脖子”現(xiàn)狀迫切需要發(fā)展具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、能快速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化，可完全替代碘油/洗脫微球的新一代智能響應(yīng)型血管栓塞材料。

本項(xiàng)目的核心關(guān)鍵技術(shù)在于，利用溫敏納米凝膠的智能溫度響應(yīng)特性，在常溫下是粘度很低的液體，當(dāng)注射入腫瘤血管網(wǎng)后，會(huì)在人體溫度作用下從液體轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w，由此實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤毛細(xì)血管到大血管的“長(zhǎng)效精準(zhǔn)適形栓塞”，抑制側(cè)支循環(huán)建立，提高介入栓塞療效。解決當(dāng)前臨床血管栓塞劑的痛點(diǎn)—“流動(dòng)性”與“栓塞性”的矛盾。此外，本項(xiàng)目的關(guān)鍵技術(shù)還包括顯影性、靈活載藥與緩控釋放、高安全性等。為解決“流動(dòng)性”與“栓塞性”矛盾，本項(xiàng)目通過分子設(shè)計(jì)優(yōu)選了納米凝膠的分子組成和結(jié)構(gòu)，并對(duì)其溫敏“溶膠—凝膠”相變行為進(jìn)行了熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)調(diào)控，實(shí)現(xiàn)了良好的流動(dòng)性和高強(qiáng)度栓塞性能；通過溫敏納米凝膠血管栓塞劑的處方設(shè)計(jì)，解決了納米凝膠與顯影劑和化療藥的配伍及緩控釋放問題；通過體外模擬及生物學(xué)評(píng)價(jià)，完成安全有效性研究并建立溫敏納米凝膠血管栓塞劑臨床操作規(guī)范；通過GMP條件下工藝驗(yàn)證及產(chǎn)品質(zhì)量研究，實(shí)現(xiàn)溫敏納米凝膠的穩(wěn)定量產(chǎn)。目前，本項(xiàng)目正在開展臨床研究。

圖1 成果介紹

目前栓塞劑市場(chǎng)以碘油（液體栓塞劑）和栓塞微球（固體栓塞劑）為主導(dǎo)，均為國(guó)外原研，國(guó)內(nèi)有仿制品，但二者均無(wú)法克服流動(dòng)性和栓塞性之間的矛盾，不能實(shí)現(xiàn)腫瘤毛細(xì)血管到大血管的“長(zhǎng)效精準(zhǔn)適形栓塞”，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤新生血管生成。

本項(xiàng)目屬國(guó)際首創(chuàng)。從分子設(shè)計(jì)出發(fā)，充分發(fā)揮納米材料優(yōu)勢(shì)，通過溫度誘導(dǎo)的“溶膠—凝膠”相變克服了傳統(tǒng)栓塞劑流動(dòng)性與栓塞性之間的矛盾，兼具顯影性和可載藥性，實(shí)現(xiàn)腫瘤毛細(xì)血管到大血管的“長(zhǎng)效精準(zhǔn)適形栓塞”，調(diào)控腫瘤缺氧微環(huán)境，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

與國(guó)內(nèi)外已上市產(chǎn)品相比，溫敏納米凝膠兼具流動(dòng)性、栓塞性、載藥及X射線可視性，是理想的血管栓塞材料。

圖2 技術(shù)指標(biāo)與國(guó)外上市產(chǎn)品的對(duì)比

已完成穩(wěn)定量產(chǎn)，并完成包括醫(yī)療器械注冊(cè)檢測(cè)、生物學(xué)評(píng)價(jià)等研究。正在開展臨床研究。

溫敏納米凝膠血管栓塞劑通過其創(chuàng)新的溫敏相變栓塞原理，有效地解決了流動(dòng)性和栓塞性矛盾，超越了臨床上常用的固體栓塞劑與液體栓塞劑（如碘油、洗脫微球等）性能。該產(chǎn)品屬于具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全新第三代栓塞劑。在開發(fā)該產(chǎn)品過程中，突破了包括凝膠化熱力學(xué)/動(dòng)力學(xué)調(diào)控、痕量單體殘留純化控制和分析、濃縮與分散、納米材料滅菌等多項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。這些技術(shù)在國(guó)內(nèi)外均處于領(lǐng)先水平，可為生物醫(yī)用材料在本地區(qū)的高質(zhì)量發(fā)展增加動(dòng)力，帶動(dòng)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

該產(chǎn)品在肝癌臨床介入治療中的應(yīng)用，不但能打破歐美企業(yè)對(duì)我國(guó)血管栓塞劑的壟斷地位，而且有望奠定我國(guó)在肝癌血管栓塞材料研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域中的國(guó)際引領(lǐng)地位。一旦上市，有望成為革命性的血管栓塞劑產(chǎn)品，為中晚期肝癌患者提供性能更優(yōu)、價(jià)格更合理的介入栓塞材料。同時(shí)，可擴(kuò)大國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品在介入栓塞劑市場(chǎng)的占比，最終替代進(jìn)口實(shí)現(xiàn)肝癌血管栓塞劑的國(guó)產(chǎn)化，這將帶來(lái)顯著的經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)展規(guī)劃：

本項(xiàng)目已實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定量產(chǎn)，完成了包括注冊(cè)檢測(cè)以及生物學(xué)評(píng)價(jià)在內(nèi)的所有臨床前研究。已于2023年開展臨床研究，預(yù)計(jì)2025年底完成臨床研究并取得三類醫(yī)療器械注冊(cè)證，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品上市銷售。

知識(shí)產(chǎn)權(quán)：

合作方式：